ウサギに心臓バイオマーカーって使えるのですか？〔専門獣医師解説〕

心臓バイオマーカー

近年、獣医循環器内科において心疾患の鑑別や病態の把握などの詳細な判断においてれ、心房性ナトリウム利尿ペプチド(Atrial Natriuretic Peptide ; ANP)やB-タイプナトリウム利尿ペプチド(B-type Natriuretic Peptide ; BNP)，トロポニンなどの測定が使用されています。特にANPとBNPのナトリウム利尿ペプチドは、ナトリウム利尿作用および血管拡張作用があり、循環血液量や血圧を調節する作用があり、どちらも心不全の診断に役立つマーカーになります〔竹井ら 1996〕。

ANPとBNP

ANP(心房性ナトリウム利尿ペプチド)は、主に心房の心筋細胞によって合成および保存されるペプチドホルモンです。 28アミノ酸のペプチドからなり、心房膨張、アンジオテンシンII刺激、エンドセリン、および交感神経刺激に応じて合成されます。したがって、心不全のために引き起こされる血液量の増加によってANPの値が増加します。動物種によって類似性が偏り、ブタ、ウシ、イヌのANPはヒトと同じ構造ですが、ラット、マウス、ウサギでは12番目のメチオニンが イソロイ シンに置換 され てい ます〔竹井ら.1996〕。BNP(脳性ナトリウム利尿ペプチド)は、主に心室の心筋細胞から分泌されるペプチドホルモンで。32個のアミノ酸のペプチドからなり、選択的な求心性細動脈血管拡張を引き起こし、近位の尿細管におけるナトリウムの再吸収を阻害し、レニンとアルドステロンの放出を阻害します。 ANPと比較して、BNPには潜在的に重要な診断、治療、および予後の影響があります。BNPは動物種 間変異が大きく、これ まで に同定された全ての哺 乳類で構造 が異 なり、ヒトやブタでは32個、ラットでは45個 のアミノ酸からなります〔竹井ら 1996〕。ANPとBNPともに心筋細胞の細胞内で産生されたプレホルモンは生理活性を持つANPならびに BNPと生理活性を持たない N-terminal pro  ANP(NT-proANP)ならびに N-terminal proBNP(NT-proBNP)に切断されて血中に放出されます〔Sudoh et al.1988,Grossmann et al.1975,McDonagh et al.1998〕。

病態判断

ANP

心房の心筋細胞で産生されるANPは、心房筋の伸展刺激によって即座に血中へ分泌されます〔Riegger et al.1990,Spinale et al.1997〕。ハムスター、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコにおいてANP 反応性が最も強い心細胞は右耳心に局在している報告もあります〔Mifune et al.1992〕。健康犬において、血中 ANP 値は容量負荷による肺動脈楔入圧の上昇と一致して上昇し、容量負荷の軽減によって 低下します〔Ogawa et al.1991〕。さらに，犬や猫のANP 値は肺動脈圧と左心房圧とそれぞれ強く相関します〔Edwards et al.1988,Ogawa et al.1991〕。左心不全の犬における ANP値度は健康犬と比較して顕著に高値を示し、心不全の重症度に関連して相対的に上昇し、僧帽弁閉鎖不全による左心房サイズ(LA/Ao 比)とも有意に相関することが明らかとなっています〔Edwards et al.1988,Ogawa et al.1991〕。これらのことから、ANP値はうっ血性心不全の判定において有用性が高いと考えています。そして、血中 ANP値は分単位で変化することから、循環血液量の増減に対し即時に調節されていると推察されています〔Oikawa et al.1985〕。

BNP

心室の心筋細胞に局在しているBNPは［Grossmann et al.1975,McDonagh et al.1998〕、心室筋の伸展刺激によって開始されるため、血中濃度に反映されるまでは数時間を要し〔Masaki et al.1993,Colston et al.1994〕。僧帽弁閉鎖不全症や拡張型心筋症の犬の重症度に関連してBNP値が上昇することが知られています〔Edwards et al.1988,Williams et al.1994］。

N-terminal proBNP(NT-proBNP)

ANPとBNPもナトリウム利尿ペプチドは受容体サブタイプ A(Natriuretic Peptide Receptor;NPR-A)に結合する、あるいはペプチターゼによって分解されることで血中から消失します。ANPもBNPもNPR-A に結合しますが、受容体への親和性は ANPの方がBNPよりも高く〔Grossmann et al.1975〕、多くの動物種では ANP の血中半減期の方が BNP よりも早いすです。ANP の血中半減期に動物種差はわずかで〔Luchner et al.2000〕、犬は人と同様に 1 ～ 4 分と比較的早いです。BNP の血中半減期は動物種によって異なり(人22 分，ヒツジ3 分、ラット7 分、イヌ 1～2 分)とANP とほとんど変わらないです〔Troughton et al.2000〕。一方，NT-proANP や NT-proBNP の血中半減期はANP や BNP より遅く〔Eble et al.1988〕、血中での安定性は ANPやBNPよりも高いため臨床的利用に適していると考えられています。

しかし、急性容量負荷によるNT-proBNP 値の上昇はやはり緩徐ですが〔Ogawa et al.1991,Spinale et al.1997〕、僧帽弁閉鎖不全症犬の ISACHC クラスに一致して上昇することが報告され〔Richards et al.1998〕、 拡張型心筋症の犬やボクサーの不整脈原性右室心筋症においても臨床徴候が発現する前から健康犬より高値を示していたことも明らかとなっています［Stevens et al.1996,Stevens et al.1996〕。これらのことから、即時性のある血中 ANP ならびに安定性のある NT-proBNP値が心不全の重症度評価法として有用であると期待されています。

予後判定

僧帽弁閉鎖不全症ならびに拡張型心筋症の犬を対象にした研究において、 ANP 値が高値だった心疾患犬の生存期間は低値である心疾患の犬よりも短かったことを報告しています〔Takahashi  et al.1992〕。一方で、NT-proBNP においては心不全を発症した僧帽弁閉鎖不全症の犬では心不全を発症しなかった僧帽弁閉鎖不全症の犬と比較して 1 年前から血中濃度が高値であったことが報告されています〔Clavell et al.1993〕。これらのことから、血中 ANP ならびに NT-proBNP値は高値であれば、心不全死に至る可能性が高いことが推察され、心不全の犬の予後評価法として有用であるとされています。

ウサギでの報告

実験動物の心不全のウサギにおいて、心房および左心室におけるANPおよびBNPの研究をしたところ、早期左心不全では、ANPおよびBNPの活性化が観察され、うっ血性心不全ではBNPはさらに顕著に増加しましたが、ANP発現は変化しませんでした〔Lucher et al.2001〕。ウサギでの研究や報告は一部であり、現実的に測定が困難であると思われます。日本では犬や猫、人での測定は可能ですが、ANP ならびに NT-proBNPにせよ、ペプチドの構造が異なり、ウサギの測定には適していません。

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参考文献

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