①Ezの抗体価が高いからと言って悪いわけでない？ Ezの診断は血液検査の抗体価測定を判断の一つにしています。しかし、抗体価が高くても、ウサギの免疫が発生に関与しているのため発病しない、反対に抗体が低くても発病していることがあります。つまり、抗体価は寄生の程度および臨床症状とは相関しないケースが多いです〔Bywater et al.1979,Valencakova et al.2012〕。
②完治する薬はない？ Ezの駆虫薬は寄生数を減少させるのみで、完全に駆虫できるわけではありません。
③駆虫薬与えても治らない？ Ezの寄生数減少(抗体価が減少)にも関わらず、症状が改善しないことが多いのは、完全に駆虫できないだけでなく、Ezの細胞破裂によって引き起こされる二次的な炎症等も発病に関与しているからです〔Suter et al.2001,Kunzel et al.2010,Sieg et al.2012〕。特に神経症状が見られる場合は、脳の炎症や肉眼腫などの異常をMRI検査で調べないと分かりません。
どうやって生活しているの？
Ezは水平感染(経口)と垂直感染(経胎盤)の両方の感染ルートに伴うライフサイクルがあります。
水平感染ルート ウサギでは水平感染が一般的な経路で、小腸(尿で汚染されたエサの摂取)を介して感染します。感染形態は、長期間生存可能で抵抗力のあるスポア(胞子)という状態で起こります。スポアは極管という長い管を伸ばして、スポロプラズムを物宿主細胞へ注入して感染を成立させます〔Didier et al.2000〕。注入されたスポロプラズマは、その増殖型(メロント)に発達して分裂します。メロントはスポロントに分化し、続いてスポロブラストに分化し、スポアの周りに厚い壁が形成されます。細胞質が完全にスポアで埋め尽くされほど増殖し、細胞膜が破れてスポアが周囲に放出し、細網内皮細胞が頻繁に感染して、全身に蔓延します〔Harcourt-Brown et al.2003〕。主な標的部位には、脳、腎臓、肺、肝臓、眼球(水晶体)、および心筋が含まれます〔Kunzel et al.2010,Cox et al.1979〕。スポアは腎臓を介して尿中に排泄されますが、糞便や呼吸器分泌物にも見られることがあります。スポアは尿中に感染後38〜63日に検出され、その後も断続的に排出されます。伝搬経路は尿の経口感染によって腸から寄生されるのが主ですが、他にも経気道、経胎盤感染の報告もあります 〔Scott 2011〕。実験的な感染経路には、外傷性経粘膜感染、静脈内感染、髄腔内感染、および直腸感染もあり得ます。
水晶体は白内障になり、白内障起因肉芽腫性ぶどう膜炎を引き起こし〔Wolfe 1993,Stiles et al.1997,Felchle et al.2002,Giordano et al.2005〕、虹彩膿瘍そして前房内に蓄膿します。
表：エンセファリトゾーンの各ウサギのステージ別伝番状況〔La’Toya V Latney et al.2014〕
ステージ
成体(6ヵ月齢以上)
幼若体(12‐21週齢)
幼体(出生‐7週齢)
感染
実験
自然
自然
自然
伝番
外傷,直腸,脊髄,血管
経口,吸入
経口
経胎盤
評適組織
腎臓
腎臓
腎臓,水晶体
抗体上昇
感染21日後
感染14-21日後
母性抗体は出生4週で消失し、その後？
尿排泄
感染63日後
感染28-42日後
感染48日前はない
慢性感染の病巣出現
感染90日後(心臓,腎臓,脳)
感染42-96日後 (腎臓,脳)
水晶体病巣の可能性
中枢神経組織の病巣
感染8週後
感染7-9週後
ー
感染はウサギだけではない！
Ezはウサギ、げっ歯類、キツネ、霊長類、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマなどの20種類以上の哺乳類に広く分布し〔Canning et al.1986〕、鳥でも報告されていますが〔Poonaka et al.1985 〕、大半は無症状です〔Scott 2011〕。特にペットのウサギがは有病率が高く、発病することが多いにが特徴で、学名であるEncephalitozoon cuniculiのcuniculiはウサギという意味です。HIV感染などの免疫不全の人における日和見感染の恐れがもあり〔Deplazes et al.1996,Mathis et al.2005〕、ペットにおけるウサギの有病率を認識することも公衆衛生的に重要になっています。現在、ヒトの感染症はウサギで分離された同じ系統が原因であると説明されていますが、具体的な人獣共通感染はまだ発見されておらず、水源または他の感染した人間による環境起源であると仮定されています〔Keeble 2006〕。EzにはⅠ～Ⅲの3つの遺伝子型が特定されており、1922年にウサギの感染性病原体として最初に検出されたため〔Wright et al.1922〕、I型はウサギ系統、II型はマウス系統、およびIII型は犬系統に分類されています〔Scott 2011〕。
寄生虫じゃなくて真菌？
Ezは寄生虫と見なされていましたが、微胞子虫は実際には真菌としての特徴も備えています。 微胞子虫のスポアは、チューブリン、トレハロース、キチンなどの真菌タンパク質を含む真菌要素を保持しており、接合菌と呼ばれてる真菌に類似しています〔Cox et al.1979〕。
ウサギの症状
Ezの感染だけでは症状は発現しません。寄生した細胞でスポアが充満して破壊され、組織に炎症が起こることで症状が発現します。二次感染でパスツレラなどの細菌感染が起こっていてもおかしくありません。普段から無症候キャリアのウサギも多く〔Keeble 2006〕、それはウサギが本来から持っている免疫が深く関与しています。もし発病するとしたら、中枢神経、眼球、腎臓などの標的組織に生じるため、脳炎などの神経症状、ぶどう膜炎などの眼症状が一般的ですが、最も好発するのが神経症状です〔Kunzel et al. 2008〕。これらの疾患や病態が単独で発生したり、併発していることもあります。
神経症状
神経症状の大半は脳炎による前庭症状が見られます〔Harcourt-Brown et al.2003〕。 症状は突然発症し、 斜頸 、運動失調 、眼振および旋回が起こります 。時にてんかん発作や四肢の麻痺なども発現します〔Kunzel et al. 2008〕。
感染したウサギの脳の組織学的な炎症の重症度は、神経症状と反映していません〔Csokai et al.2009〕。Ezの感染により非化膿性(リンパ形質細胞性)から肉芽腫性脳脊髄炎が見られますが、症状は必ずしも発現するとは限りません。そして、抗体価と症状だけでは確定診断にも至らないこともあり、診断ならびに解釈がとても難しいです。ただし、脳幹および小脳局在の病巣は通常、大脳の病巣よりも症状が明確に発現しやすいです。
眼症状
眼症状は主に幼若なウサギに発症し〔Giordano et al.2005〕、 白内障、ぶどう膜炎ならびに虹彩膿瘍に見られます。 一般的に片目のみが影響を受けます〔Wolfe 1993,Stiles et al.1997,Felchle et al.2002〕。 Ezに起因した眼病変を有していても、一般的にウサギは生活には支障を来しません〔Frank et al.2018〕。
腎臓の症状はでるの？
Ezは腎臓を好適組織として感染し、繊維化ならびに肉芽腫を引き起こしますが。しかし、重度な腎不全症状は発現せず、剖検時に偶発的に腎臓の異常が発見される程度です〔Frank et al.2018〕。腎臓は繊維化により、表面が凸凹した形状になるのが特徴です。年をとってから、慢性の腎不全を引き起こす可能性はあり得ます。腎不全のウサギの10％でEz陽性〔Harcourt-Brown et al.2003,Kunzel et al.2008〕、Ez陽性ウサギの31％で腎不全に罹患した報告があります〔Ewringman et al.1999〕。
血液検査の血清学的検査は、Ezの感染を確認するために採用された生前診断の1つです。Ezの血清学的検査には、酵素免疫測定法(ELISA)、間接蛍光抗体法(IFAT)、および炭素免疫測定法(CIA)が行われ、 IFATとELISAの結果は同等の信頼性があることが示唆されています〔Boot et al.2000〕。日本で一般的に行われているのは、酵素免疫測定法(ELISA)による抗体価測定です。宿主であるウサギの反応は、体液性免疫を回避し、主に細胞性免疫であるとも言われています〔Cox et al.1979,Valencakova et al.2012,Didier et al.2000〕。しかしながら、感染を受けたウサギはB細胞からの抗体産生の液性免疫応答を示し、抗体を産生します〔Valencakova et al.2012,Didier et al.2000〕。ただし、免疫低下を起こしているウサギでは、Ez抗体が産生されないこともあります〔Frank et al.2018〕。実験感染でもEzを同じスポア数を摂取させたウサギにおいても、抗体価が急上昇した例から疑陽性の例など、一貫して同じ反応ではありませんでした〔Kunstyr et al.1986〕。ウサギが最初に感染すると、抗体が産生され始め、その後に標的器官における組織変化が現れます。経胎盤感染では、抗最初は抗体は上昇せず、母性抗体が衰退した後に感染が成立してから反応します〔Harcourt-Brown et al.2003〕。したがって、抗体価は臨床症状とはずれて上昇するため、その点を考慮して測定や評価をしなければなりません〔Cray et al.2009,Csokai et al.2009〕。なお、これらの抗体は再感染を防ぐのに十分ではなく、ウサギは一生に一度以上Ezに感染する可能性があります〔Didier et al.2000〕。
IgG検査？IgM検査？
IgG抗体価は、13〜28日の潜伏期の後に、2〜4週間の比較的急激な増加が続きます〔Kunstýr et al.1986〕臨床の現場において、EzのIgG抗体価測定の解釈は困難な場合が多い理由は上述した通りです。1回での測定結果では、感染して抗体ができたという証明になるものの、現在感染したものか、過去に感染したものか判断できません。また発病した個体と無症候キャリアのIgG抗体価にも相違が見られません〔Csokai et al.2009〕。その後Ezの急性感染だけを確認できるIgM抗体価測定も行われるようになり、臨床の現場では有用な一検査として評価されています〔Kunstýr et al.1986,Cray et al.2009,Csokai et al.2009,Jeklova et al.2010〕。ただし、IgM抗体は感染後4～５週でピーク、５～６週間まで減少し、上昇する期間が短いです〔Petrus Jansen van Vuren et al.2010,Kunstýr et al.1986〕。つまり、上昇する時期を考慮して検査を行わないと評価ができません。急性感染症と慢性/潜伏感染症を区別するために、IgG抗体に加えてIgM抗体をスクリーニング検査することで評価するべきでしょう〔Kunstýr et al.1986〕。
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)は、人において微胞子虫の検出のための標準的な方法として昔から行われており〔De Groote et al.1995〕、これをウサギに適用しようとする試みがあります〔Frank et al.2018〕。PCRは脳脊髄液〔Kunzel et al.2008〕、尿〔Sieg et al.2012〕などのサンプルで行われていますが、眼内容物が他部位よりも検出率が高いそうです〔Csokai et al.2009,KunzelFet al.2010〕 。
Ezに感染したウサギの尿検査で24％の確率でスポアが検出した報告はありますが〔Jass et al.2008〕、一般的には検出されることは、理由は不明ですが稀です。人の症例で行われるように、蛍光染色による尿中のスポアの検出が推奨されています。スポアの排泄は急性感染後に散発的に見られる可能性が高く、慢性的に感染したウサギや無症候キャリアでは検出率が低下するそうです〔Jass et al.2008〕。
治療
Ezを始めとする微胞子は、真菌と寄生虫の両方の特徴を持つため、実験では多くの抗真菌薬とベンズイミダゾール系駆虫薬に対するスポアの感受性が示されています〔Franssen et al.1995〕。ベンズイミダゾール系駆虫薬では、フェンベンダゾールとアルベンダゾールが、実際のEzの駆虫薬として使用されていますが、完全に駆虫できるとは限らないと言われています。また、例え脳からのスポアを駆虫したとしても、必ず症状が改善するとは限りません。 現在まで、Ezのウサギの駆虫効果の有効性を確実に評価した研究は多くはありません〔Kunzel et al.2008,Suter et al.2001,Sieg et al.2012,Erwingmann et al.1999〕。駆虫薬を投与してもスポアの減少にとどまることも考えられますが、併発している炎症などの治療も併用しないといけません。したがって、寄生数のコントロールだけでなく、破壊された細胞の炎症の改善させることで、初めて臨床症状が改善します。そして、ベンズイミダゾール系駆虫薬は小腸や骨髄障害などの副反応も報告されていますので、確定診断の前に投薬することも懸念されています。したがって、治療は駆虫薬によるスポアの減少以外にも、併発している炎症などの治療も考慮することが重要になります。なお、Ezは真菌の分類要素を備えているため、キチンシンセターゼ阻害剤であるポリオキシンDとニッコマイシンでの治療も、実験的に研究が行われています〔Sobottka et al.2002〕。
駆虫薬はこの2つ！
フェンベンダゾール
フェンベンダゾールの薬物動態がウサギにおいて研究され〔>Zhu et al.2011〕、Ezの駆虫の有効性も評価されました〔Suter et al.2001,Sieg et al.2012〕。 実験感染の前にフェンベンダゾールを予防薬として投薬することも効果があるそうです(20mg/kg SID PO 28日間)〔Suter et al.2001〕。しかし、Ezによる脳炎症状が進行している慢性経過のウサギにおいては、フェンベンダゾール投与が有効でないことが多いです。それはEzによる脳細胞の破壊による炎症などが潜在しているからと思われます。
アルベンダゾール
人における駆虫薬としてアルベンダゾールが使用されていますが、ウサギではニージーランドホワイト種で、経口および腹腔内投与された薬物動態が研究されているに過ぎません。 実際の経口投与された際の駆虫の有効性は評価されていません。アルベンダゾールはウサギで胚毒性および催奇形性などの副反応が知られ、いくつかの動物種において長期間使用すると、肝疾患を引き起こす恐れがあります〔Kotler et al.1998〕。
ステロイド療法
ステロイドのような抗炎症薬は、肉芽腫性炎症を抑制するためにEzの急性感染期に投与することが提唱されています。 しかし、ウサギへのステロイド投与での免疫抑制が副作用として発現する可能性があります〔Jeklova et al.2008〕。実際にデキサメタゾン投与によって急性免疫抑制を誘発し、ウサギ〔Jeklova et al.2010〕やげっ歯類〔Lallo et al.2006〕において、全身状態を悪化させています。そして、ステロイドは、Ezの寄生を助長し、駆虫薬の効果を低下させる可能性も高いです〔Lallo et al.2006〕。上記の理由から、ステロイド療法は、Ezの感染例では推奨できないという意見もあれば〔Sieg et al.2012〕、臨床感染例では有効であったという報告も少なくありません〔Sieg et al.2012,Kunzel et al.2008〕。
3種のゴールデンテラピー
ステロイド療法の有効性はともかく、駆虫薬、抗生物質、ステロイドを併用する3つの治療薬を併用する方法も簡易的に行われています。フェンベンダゾール、抗生物質(オキシテトラサイクリンとエンロフロキサシン)、ステロイド(デキサメタゾンまたはプレドニゾン)の併用治療で、54.2％の割合で臨床症状が改善した報告があります〔Kunzel et al.200〕。しかしながら、有効率も54.2％というのも、微妙な値と思います。Ezに感染した動物では、ステロイド誘発性の免疫抑制のリスクがさらに高くなるため〔Jeklova et al.2010,.Lallo et al.2006〕、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)を代わりに使用することも検討されています。しかし、Ezは腎臓寄生しているため、NSAIDsの副作用である腎不全を引き起こす可能性もあるので、いずれにせよ注意して下さい。
他のウサギへの拡散を減らすだけでなく、免疫不全の人におけるEzの接触を減らすのにも、感染したウサギの管理は重要です。IgM抗体価の上昇しているウサギは急性感染を示唆しており、特に尿からのスポアの拡散する恐れがあるため、取り扱いに注意をして下さい。予防的にフェンベンダゾール駆を投与することも、一方法かもしれません〔Suter et al.2001〕。
スポアは感染したウサギの尿中に排出され、感染は通常尿で汚染された食物と水を摂取することで起こります。しかし、全身の毛繕いをするウサギでは、尿が被毛に付着していることも考えられますので、尿以外の接触にも十分に注意しないといけません。なお、気道感染は経口と比べてはるかに低いようです〔Harcourt-Brown F.2002〕。環境に耐性があるスポアは、乾燥した状態において、約22°Cの温度では最大4週間生存できます〔Keeble 2006〕。スポアに対しては多くの消毒薬が効果的です〔Waller et al.1979〕。塩素系漂白剤1％(10分)、エタノール70％(30分)、水酸化ナトリウム1％(30分)、ホルムアルデヒド0.3％(30分)、過酸化水素1％(30分)で、スポアを効果的に殺滅できます〔Jordan et al.2006〕。
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霍野 晋吉 
