ウサギの心不全

知られていないが多い

ウサギの心臓病の発生は、過去にはまれであると考えられており、文献には症例報告や逸話が記載されているだけに過ぎませんでした 〔Huston et al. 2012〕。しかし、実際にはウサギの心臓や血管系の疾患は加齢とともに増加し、その有病率は 2.6%で、発症年齢は6.8±3.1歳という報告もでました 〔Ozawa et al. 2021〕。ウサギも長寿になり、必然的に心不全を疑う個体も多くなっていると考えられています 〔Chitty 2015,Schnellbacher et al.2012,Schuhmann et al.2014〕。なお、実験動物のウサギでは、アテローム性動脈硬化、心内膜炎、および薬物誘発性の心筋症のモデルとして使用され、豊富なデータが存在しています 〔Yanni 2004, Hershberger et al. 2000, Gava et al. 2013.〕。実験動物のデータが、ペットのウサギに応用できるかは不明ですが、特に致命的になる心不全は病態の解明と的確な治療法の確立が求められています。

症状

心疾患の臨床徴候は、頻呼吸または呼吸困難、食欲低下、倦怠感や運動不耐性、削痩ですが 〔Ozawa et al.2021〕、必ずしも発現すると限りません。また、症状が軽微であったり、老化に伴う徴候なため病的徴候とは思えないこともあります。ウサギの心拍数は、180～300回/分と犬や猫と比べて多く、呼吸数も40～60回/分ですが、頻脈や呼吸数の増加は、加齢現象でも見られるものです。しかし、聴診による頻脈および徐脈、ならびに不整脈や心雑音などは異常の可能性が高いです。明確な症状に気づかずに、突然死することが多いのもウサギの特徴かもしれません。

検査

X線検査と心臓超音波検査が最もルーチン検査になりますが、呼吸困難の際には、酸素吸入などを行い、状態が落ち着いてから検査をすることもあります。

X線検査

X線検査では心拡大の有無を確認でます。

　

ウサギの心拡大は犬や猫と同じに、心臓脊椎スケール法 (Vertebral heart size: VHS) が用いられ、右横臥位像において、気管分岐部腹縁から心尖部までの距離 (L:オレンジ線) とそれに直行する心臓の最大横径(S:水色線)を足した長さが、第4胸椎椎から尾側へ椎体の何個分になるかを数値化したものです。ウサギでは体重で基準値が異なります 〔Onuma et al. 2010〕。また、腹水や胸水、肺水腫なども確認されたり、動脈硬化では特に動脈弓に石灰化が見られます。

表:ウサギのVHS値

体重	正常	心拡大疑い
1.6 kg未満	7.55±0.38 (7.17-7.93)	7.93～
1.6 kg以上	7.99±0.58 (7.41-8.57)	8.57～

心臓超音波検査

心臓超音波検査に使用するプローブは、接地面が小さく、扇状に広広角の観察が可能なセクタ型が使用されます。基本的にウサギを右側横臥に保定し、下側からプローブをあてるため、検査台も必要となります。検査において、極度に暴れるウサギでは鎮静剤が投与されることがあり、一般的にはミダゾラムとブトルファノールのどちらか、あるいは併用して投与されます。鮮明な画像を得るためにはプローブを当てる部位周囲をバリカンで剃毛することが推奨されます。心臓超音波検査では心臓内部の、各部屋のサイズ、動きを直接観察でき、心臓のポンプ機能の診断に大変有用です。心臓の形態異常として、右心や左心および両心拡大がよく観察され、疾病としては拡張型心筋症、拘束型心筋症 、肥大型心筋症が多く診断されます 〔Ozawa et al. 2021.〕。特にカラードップラー検査することで、心臓内の血液の流れを可視化できるため、僧帽弁や三尖弁逆流、動脈弁閉鎖不全などの弁疾患、心室中隔欠損が診断できます 〔Ozawa et al. 2021.〕。

　　

そして、超音波ビーム上にある心臓内の弁や壁などの構造物の動きを横軸に時間を取って記録したものがMモードで、動的な心臓の動きを評価し、収縮の低下や不整脈も評価できます 〔Ozawa et al. 2021.〕。

著者の個人的な感想では、ウサギで多い病態ならびに疾病は、軽度の症状あるいは無症状を伴う左心拡大ならびに右心拡大、中度～重度の症状を伴う弁疾患のある拡張型心筋症、また弁疾疾と収縮の低下や不整脈収縮が同時に見られる症例が多いです。なお、心臓超音波検査では正常と判断された症例でも、死後所見では異なる結果が多数得られた報告があります〔Ozawa et al.2021〕。この結果はウサギの心臓超音波検査の精度が低いことを示し、今後に期待するしかありません。下記の表のような超音波検査による基準値であるパラメーターを使って、異常を評価しますが、基準値の設定はもちろん、ウサギの小さい心臓を評価できる超音波診断装置の向上を願うばかりです。

表:ウサギの心臓超音波検査パラメーター

パラメーター	Dutch (n=6)	Japanese White (n=4)	New Zealand White (n=8)
拡張末期中隔壁厚(IVSd:mm）	2.5±0.5	3.3±0.3	3.0
拡張末期左室内径(LVIDd:mm）	11.7±1.9	16.9±0.5	14±2
拡張末期左室自由壁厚(LVPWd:mm）	3.1±0.8	3.3±0.3	2.0
左室内径短縮率(FS:%)	39.5±5.39
左心房(LA:mm)		10.5±2.5
大動脈(AO:mm)	6.7-10.0	10.7±1.2
LA/AO	1.38±0.32

Huston et al. Cardiovascular and Lyphoproliferative Disease. In Ferret, Rabbits, and Rodents Clinical Medcine and Surgery 2nd ed. Quesenberry et al. WB Saunders. New York. 2007.

心電図検査

犬や猫の心電図検査では、動物を右側横臥で寝かせた状態で行われますが、ウサギは横臥の姿勢を嫌がり、抵抗することで呼吸状態が悪化したり、体動で測定ができないことがあります。そのような時には自然の座位で落ち着いた状態で、電極を電極を左右肩甲骨関節部および大腿骨頭部に装着して測定するしかありません。また、ウサギの心電図の波形は以下の表のようなパラメーターが報告されていますが、電波が小さく、増幅機能を使って拡大しないと評価できないかもしれません。

表:ウサギの心電図パラメーター

文献	P波		P-R	QRS	R波	Q-T間隔	T波	平均電気軸
1	0.03-0.04 s	0.10-0.15 mV	0.05-0.10 s	0.015-0.04 s
2	0.01-0.05 s	0.04-0.12 mV	0.04-0.08 s		0.03-0.39 mV	0.08-0.16 s	0.05-0.17 mV	-43～+80°

1. Kozma C, Macklin W, Cummins LM, Mauer R. Anatomy, Physiology and Biochemistry of the Rabbit. In The Biology of the Laboratory Rabbit, Weisbroth SH, Flatt RE, Kraus AL eds. Academic Press. London: p50-69. 1974.
2. Lord B, Boswood A, Petrie A. The Veterinary record. 167 (25): 961-965. 2010.

高齢ウサギにおいても高率に不整脈の発生および心電図波形の異常が観察され、多くは上室性期外収縮と心室性期外収縮になります。秋田ら (2001) の報告では、50ヵ月齢以上の個体では、不整脈が多く、特に上室性期外収縮が見られました。上室性不整脈は、心房性期外収縮、心房細動、上室性頻脈、心室性不整脈は、心室性期外収縮、心室頻拍、心室二連発で構成されています 〔Ozawa et al. 2021.〕。発生原因としては心筋自体の器質的変化および低酸素状態が考えられますが、老化による心筋の器質的変化の可能性も示唆されています 〔昭田ら. 2001.〕。また、散発性の単発の期外収縮ならば、病的意義はあまりないとされ、多くが無症状です 〔五十嵐ら. 1998.〕。しかし、多源性や頻発の期外収縮では要注意になり、また房室ブロックも見られますが、房室結節周辺の線維化などの可能性が考えられます。

心臓バイオマーカー

近年、獣医循環器内科において心疾患の鑑別や心不全のリスク評価、予後の把握などの詳細な判断において、心房性ナトリウム利尿ペプチド (Atrial Natriuretic Peptide: ANP) やB-タイプナトリウム利尿ペプチド (B-type Natriuretic Peptide: BNP), トロポニンなどの心臓バイオマーカーの測定が使用されています。特にANPとBNPのナトリウム利尿ペプチドは、ナトリウム利尿作用および血管拡張作用、および循環血液量や血圧を調節する作用があり、どちらも心不全の診断に役立つマーカーになります 〔竹井ら. 1996.〕。実験動物の心不全のウサギにおいて、早期左心不全ではANPおよびBNPの活性化が観察され、うっ血性心不全ではBNPはさらに顕著に増加しましたが、ANP発現は変化しませんでした 〔Lucher et al. 2001.〕。ウサギでの研究や報告がまだ一部であり、現実的に測定ならびに評価が困難であると思われます。日本では犬や猫、人での測定は可能ですが、ペプチドの構造が異なり、ウサギの測定には適していません。

ウサギの心臓のバイオマーカー詳しい解説はコチラ！

診断

死後の剖検での病理組織学的検査では、心筋症 、心筋炎 、弁膜疾患、動脈硬化が診断されます。

心筋症

心筋症では心筋の線維化や壊死、心内膜線維弾性化、ならびに心筋線維の変性が生じ、その結果、心肥大 (肥大型心筋症) や拡張 (拡張型心筋症) を起こします 〔Weber et al. 1975, Ozawa et al. 2021.〕。心筋症を患う個体で、高血圧を示唆する冠状血管の平滑筋肥大を示した症例もいます 〔Ozawa et al. 2021.〕。

心筋炎

心筋炎ではリンパ球性 、好中球性、組織球性 、好酸球性および肉芽腫性に分類され、重複しても発生します。心筋壊死または石灰化も時折見られ、なお、ウサギでは昔からウサギコロナウイルス (Rabbit Coronavirus: RbCV) の感染で拡張型心筋症を伴う心筋炎が発生することも有名でした。 2～5日の急性感染で、病理組織学的に左右心室拡張、心筋肥大ならびに線維化、および拡張型心筋症の発症と一致する心筋炎の所見も得られています 〔Weber et al. 1975, Alexander et al. 1993.〕。急性期の異常に加えて左心室の拡張は、亜急性期 (6～12日目) になると特に顕著になります。心筋炎に加えて、胸水、心筋細胞の石灰化、肝臓と肺のうっ血も見られます 〔Alexander et al. 1993.〕。なお、好酸球性心筋炎を患うウサギから、心筋内と同時に脳と脊髄にアライグマ回虫が検出された例もいます 〔Ozawa et al. 2021.〕。

心室中隔欠損

心室中隔欠損症は、右心室と左心室の間の壁(心室中隔)に穴(欠損)が空いている病態です。 先天性心疾患の中で最も多く見られ、左心室から右心室へ血液が流れこみ、肺の血流が増加します。ウサギにおいても幼若個体で発見され、稀な疾患ではありません 〔Károly et al. 2011, Hildebrandt et al. 2016.〕。膜様部の心室中隔欠損が多く (※1)、心臓超音波のカラードップラー検査において、収縮期の左室から右室へのシャントが確認され、全収縮期雑音も聴取されます。欠損孔は乳児期に自然閉鎖する場合もあれば、循環不全を起こす場合もあります 〔Károly et al. 2011.〕。欠損孔が小さく存在したままで、無症状である場合でも、定期検査を行うべきです 〔Hildebrandt et al. 2016.〕。

※1心室中隔は胎生期に、一つの心室を左右2つの部屋に分ける壁として形成されるのですが、その時のしきりが不十分だと孔が遺残します。一番最後にしきりができあがる部分は薄膜になっているため、心室中隔の膜様部と呼ばれ、他にも孔の開いている場所によって筋性部欠損（心室中隔の筋壁の厚い箇所）、流入部型（心室の入り口の弁の箇所）、流出部型（心室の出口の箇所）などがあります

動脈硬化

ウサギはマウス・ラットと比べて人の脂質代謝が類似しているため、人高脂血症のモデル動物であるWHHLウサギ (※2) を用いて、脂質低下剤および動脈硬化抑制剤の開発に使用されています 〔塩見. 1991, Watanabe et al.1988, Shiomi et al. 1990, Kuroda et al. 1992, Shiomi et al. 1994, Shiomi et al. 1995, Shiomi et al. 2001.〕。WHHLウサギは遺伝的に高脂血症 (高コレステロール血症) を示し、大動脈や冠動脈などに動脈硬化を自然発生するのが特徴です。一般的な人に発生する動脈硬化は粥状動脈硬化 (アテローム性動脈硬化) を指すことが多く、血管の内壁にプラーク (お粥ような粥腫 (アテローム)/悪玉コレステロールの塊) が形成されて、狭心症や心筋梗塞、脳梗塞などを起こし。動脈硬化には、この粥状動脈硬化 (アテローム性動脈硬化) 以外にも、メンケベルク型動脈硬化 (中膜硬化)、細動脈硬化を含めて3つのタイプがあります。人やWHHLウサギではアテローム性動脈硬化の発生ですが、ペットのウサギの動脈硬化は、中膜のみが石灰化するメンケベルク型動脈硬化が多く、アテローム性動脈硬化は一部の発生のみです 〔Ozawa et al. 2021.〕。メンケベルク型硬化は、一般に内壁のプラーク形成は伴いませんが、血管の弾性を脆弱化させ、動脈瘤や動脈解離の素因になる可能性が少なからずあります。人では動脈瘤などの合併症が発生しない限り無症状で、画像検査で偶発的に検出されることが多いです。ウサギでも同様のことが言え、X線やCT検査において動脈硬化を発見されても、どのタイプであるのか、生前検査では鑑別できませんが、多くは無症状な症例が大多数です。

※ WHHLウサギは渡辺先生によって1973年に発見された高脂血症を示す日本白色種ウサギに由来し、1980年に系統として確立され、Watanabe heritable hyperlipidemic (WHHL) ウサギと命名されました。

投薬

心血管疾患を患うウサギの治療と予後に関する情報は不足しています 〔Meyer et al. 1968, van Meel et al. 1989.〕。ウサギで使用される薬剤は効果および投与量も確立されていないものが多いですが、最も一般的に使用される薬剤はフロセミドで、次いでエナラプリル およびピモベンダンになります。他にもジルチアゼム、スピロノラクトン 、アテノロール、ソタロール、ジゴキシン、ヒドロクロロチアジドなども使用されています 〔Ozawa et al. 2021.〕。もちろん、病態が進行することで投薬量および頻度が増加させることもあります。処々の薬剤の副作用として、低カリウム血症や高窒素血症も起こり得ます 〔Ozawa et al. 2021.〕。その他の治療には、呼吸困難であれば胸腔穿刺による胸水吸引 および酸素療法なども併用して行われます。

JCRA(ジャクラ)って？ウサギ検定受けませんか？

ウサギを幸せに長生きさせたい方は、一般社団法人 日本コンパニオンラビット協会(JCRA)に入会て、ウサギ検定を受験しましょう！

入会はコチラ！

参考文献

• Alexander LK, Small JD, Edwards S, Baric RS. An experimental model for dilated cardiomyopathy after rabbit coronavirus infection. J Infect Dis. 166 (5): 978-85. 1992.
• Alexander LK, Keene BW, Small JD, Yount Jr B, Baric RS. Electrocardiographic changes following rabbit coronavirus-induced myocarditis and dilated cardiomyopathy. Adv Exp Med Biol. 342: 365-70. 1993.
• Chitty J. Cardiovascular disease in rabbits. Companion Animal. 20: 74–78. 2015.
• Gava FN, Zacché E, Ortiz EM et al. Doxorubicin induced dilated cardiomyopathy in a rabbit model: an update. Res Vet Sci. 94: 115–121. 2013.
• Hershberger E, Coyle EA, Kaatz GW et al. Comparison of a rabbit model of bacterial endocarditis and an in vitro infection model with simulated endocardial vegetation. Antimicrob Agents Chemother. 44: 1921–1924. 2000.
• Hildebrandt N et al. Restrictive ventricular septal defect in a dwarf rabbit. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 44 (1): 59-64. 2016.
• Huston SM, Ming-Show Lee P, Quesenberry KE, et al. Cardiovascular disease, lymphoproliferative disorders, and thymomas. In Ferrets, rabbits, and rodents. 3rd ed. Quesenberry KE, & Carpenter JW. eds. Elsevier Saunders. St Louis: 257–268. 2021.
• Károly Vörös, et al. Ventricular septal defect with aortic valve insufficiency in a New Zealand White rabbit. J Am Anim Hosp Assoc. 47 (4): e42-49. 2011.
• Kuroda M, et al. Effects of pravastatin sodium alone and in combination with cholestyramine on hepatic and adrenal low density lipoprotein receptors in homozygous Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Jpn J Pharmacol. 59 (1): 65-70. 1992.
• Lucher A et al. Differential expression of cardiac ANP and BNP in a rabbit model of progressive left ventricular dysfunction. Cardiovasc Res. 51 (3): 601–607. 2001.
• Ozawa S et al. Clinical and pathological findings in rabbits with cardiovascular disease: 59 cases (2001-2018). J Am Vet Med Assoc. 259 (7): 764-776. 2021.
• Onuma M et al. Radiographic measurement of cardiac size in 27 rabbits. J Vet Med Sci. 72 (4): 529-531. 2010.
• Shiomi M et al. Suppression of established atherosclerosis and xanthomas in mature WHHL rabbits by keeping their serum cholesterol levels extremely low. Effect of pravastatin sodium in combination with cholestyramine. Atherosclerosis. 83 (1): 69-80. 1990.
• Shiomi M et al. Pravastatin sodium, a competitive inhibitor of hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, decreases the cholesterol content of newly secreted very-low-density lipoprotein in Watanabe heritable hyperlipidemia rabbits. Metabolism. 43 (5): 559-564. 1994.
• Shiomi M et al. Reduction of serum cholesterol levels alters lesional composition of atherosclerotic plaques. Effect of pravastatin sodium on atherosclerosis in mature WHHL rabbits. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 15 (11): 1938-1944. 1995.
• Shiomi M et al. Fibromuscular cap composition is important for the stability of established atherosclerotic plaques in mature WHHL rabbits treated with statins. Atherosclerosis. 157 (1): 75-84. 2001.
• Schnellbacher R, Olson EE, Mayer J. Emergency presentations associated with cardiovascular disease in exotic herbivores. J Exot Pet Med. 21 (4): 316–327. 2012.
• Schuhmann B, Helmich K. Cardiac disease in pet rabbits [in German]. Wien Tierarztl Monat. 101 (9-10): 197–205. 2014.
• Yanni AE. The laboratory rabbit: an animal model of atherosclerosis research. Lab Anim. 38 (3): 246–256. 2004.
• Meyer P, Menard J, Papanicolaou N, et al. Mechanism of renin release following furosemide diuresis in rabbit. Am J Physiol. 215 (4): 908–915. 1968.
• van Meel JC, & Diederen W. Hemodynamic profile of the cardiotonic agent pimobendan. J Cardiovasc Pharmacol. 14 Suppl 2: S1–S6. 1989.
• Watanabe Y, et al. Preventive effect of pravastatin sodium, a potent inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, on coronary atherosclerosis and xanthoma in WHHL rabbits. Biochim Bioplys Acta. 960 (3): 294-302. 1988.
• Weber HW, & Van Der Walt JJ. Cardiomyopathy in crowded rabbits. Recent Adv Stud Cardiac Struct Metab. 6: 471-477. 1975.
• 秋田 惠, 柴崎 義明, 伊藤 富美, 石井 主司, 稻垣 秀晃, 桑原 正貴,黑沢 亨, 局 博一. 加齢ウサギの心電図変化に関する研究. 動物の循環器. 第34巻2号: 84-90. 2001.
• 五十嵐 正男,山科 章. 不整脈の診かたと治療,第5版, 62-64頁, 医学書院, 東京, 1998.
• 塩見 雅志. WHHLウサギの系統開発過程とその特性. 医学のあゆみ. 157:714719.1991
• 竹井祥郎ら. 心臓から分泌される浸透圧調節ホルモン. 魚類を用いて作用の本質を探る. 化学と生物. 34 (8): 510-518. 1996.